La esquizofrenia es uno de los trastornos mentales más complejos y también más estigmatizados. Esta enfermedad mental afecta al pensamiento, la percepción, la conducta, la motivación, la vida emocional y el funcionamiento social. Durante décadas, la investigación ha mostrado que no existe una única causa: intervienen factores genéticos, neurobiológicos, ambientales, evolutivos y psicosociales.
Sin embargo, un estudio publicado en Molecular Psychiatry ha aportado un dato especialmente relevante: determinadas variantes raras en el gen GRIN2A podrían aumentar de forma importante el riesgo de desarrollar esquizofrenia de inicio temprano y otros trastornos mentales. Los investigadores analizaron datos de personas con variantes patogénicas en este gen y observaron que algunas alteraciones, especialmente las llamadas variantes nulas, se asociaban a trastornos psiquiátricos que podían aparecer en la infancia o la adolescencia.
El hallazgo no significa que toda esquizofrenia tenga una causa genética simple, pero sí muestra que, en algunos casos, una alteración genética concreta puede desempeñar un papel mucho más importante de lo que se pensaba.
Qué es el gen GRIN2A
El gen GRIN2A contiene las instrucciones para fabricar una proteína llamada GluN2A, que forma parte de los receptores NMDA. Estos receptores se encuentran en las neuronas y son fundamentales para la comunicación cerebral, el aprendizaje, la memoria y la plasticidad neuronal.
Los receptores NMDA participan en la transmisión glutamatérgica, uno de los principales sistemas de comunicación excitadora del cerebro. Al parecer, cuando este sistema funciona de forma alterada, pueden verse afectadas funciones cognitivas, emocionales y perceptivas.
Hasta ahora, las alteraciones en GRIN2A se habían relacionado sobre todo con trastornos del neurodesarrollo, epilepsia y dificultades del lenguaje, pero lo novedoso de este estudio es que algunas variantes parecen asociarse también a síntomas psiquiátricos, incluyendo psicosis, trastornos del estado de ánimo y ansiedad.
Qué encontró el estudio
Los investigadores partieron de un registro internacional de personas con variantes patogénicas en GRIN2A. De 235 personas contactadas, finalmente analizaron 121 casos con información clara sobre presencia o ausencia de trastornos mentales. Entre ellas, 25 presentaban algún trastorno mental.
El dato más relevante fue que las variantes nulas de GRIN2A, es decir, aquellas que impiden que el gen produzca una proteína funcional, se asociaron a un riesgo mucho mayor de trastornos mentales que otras variantes del mismo gen. En el estudio, 23 de 84 personas con variantes nulas presentaban trastornos mentales, frente a 2 de 37 personas con variantes missense.
Los trastornos observados incluyeron trastornos del estado de ánimo, ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de personalidad y un caso de trastorno de la conducta alimentaria. En algunos casos, los síntomas aparecían de forma temprana, durante la infancia o la adolescencia, antes de la edad habitual de inicio de muchos trastornos psicóticos.
Una de las aportaciones más importantes del estudio es que algunas personas presentaban síntomas psiquiátricos sin otros signos neurológicos evidentes, como epilepsia o discapacidad intelectual.
Esto es relevante porque hasta ahora muchas alteraciones genéticas de alto impacto se detectaban principalmente cuando existía un cuadro neurológico o del desarrollo más amplio. El estudio sugiere que, en ciertos casos, una alteración genética concreta puede manifestarse sobre todo como un trastorno mental.
¿Significa esto que existe “el gen de la esquizofrenia”?
No. Y esta es una idea que conviene evitar.
La esquizofrenia no suele depender de un único gen. La mayoría de los casos tienen una base poligénica, es decir, están influidos por muchas variantes genéticas, cada una con un efecto pequeño, combinadas con factores ambientales y del desarrollo. Una revisión reciente sobre genética de la esquizofrenia subraya precisamente esta complejidad: se han identificado numerosos genes y regiones genómicas implicadas, pero la arquitectura genética del trastorno sigue siendo muy heterogénea.
Por eso, hablar de “el gen de la esquizofrenia” sería simplificar demasiado. GRIN2A no explica todos los casos, ni siquiera la mayoría. Lo que muestra este estudio es algo más matizado: en un subgrupo concreto de personas, una variante rara y de gran impacto puede aumentar mucho el riesgo de presentar síntomas psiquiátricos.
Dicho de otra forma: puede haber casos de esquizofrenia o psicosis donde una alteración genética específica tenga mucho peso, pero eso no convierte a la esquizofrenia en una enfermedad de causa única.
Qué son las variantes nulas del gen GRIN2A
Los genes pueden alterarse de distintas formas. Por ejemplo, algunas variantes modifican ligeramente la proteína final, mientras que otras pueden impedir que se produzca una proteína funcional. Estas últimas se conocen como variantes nulas o variantes de pérdida de función.
En el caso de GRIN2A, las variantes nulas pueden reducir la actividad del receptor NMDA, lo cual resulta importante porque la hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia lleva años planteando que las alteraciones en la señalización del glutamato y de los receptores NMDA podrían participar en algunos síntomas psicóticos y cognitivos.
El estudio no solo identifica una asociación genética, sino que apunta a un posible mecanismo biológico: una comunicación neuronal alterada a través del receptor NMDA.
Este tipo de hallazgos es muy valioso, porque ayuda a pasar de una descripción clínica de los síntomas a una comprensión más precisa de los mecanismos cerebrales implicados.
Qué puede significar para pacientes y familias
Para las familias, un hallazgo genético de este tipo puede generar sentimientos mezclados. Por un lado, puede aportar alivio: ayuda a entender que ciertos síntomas no son culpa de la persona ni de la familia, sino que pueden estar relacionados con una vulnerabilidad biológica real. Por otro, también puede despertar miedo, culpa o preocupación por otros familiares.
Es importante transmitir varios mensajes claros.
Primero, tener una variante genética de riesgo no significa necesariamente desarrollar esquizofrenia. La genética aumenta o disminuye probabilidades, pero no siempre determina el destino de una persona.
Segundo, no tener esa variante no descarta un trastorno mental. La mayoría de los casos de esquizofrenia no se explican por GRIN2A.
Tercero, el diagnóstico de esquizofrenia sigue siendo clínico. Se basa en la evaluación de síntomas, evolución, funcionamiento, antecedentes y descarte de otras causas. Una prueba genética puede aportar información en algunos casos, pero no sustituye una valoración psiquiátrica completa.
Cuarto, la detección temprana sigue siendo fundamental. Si aparecen síntomas como aislamiento progresivo, pérdida importante de funcionamiento, ideas extrañas persistentes, alucinaciones, cambios marcados de conducta, deterioro académico o laboral, o alteraciones graves del sueño y la percepción, conviene consultar con profesionales especializados.
¿Deberían hacerse pruebas genéticas todas las personas con esquizofrenia?
No necesariamente. Por ahora, el uso de pruebas genéticas en psiquiatría debe valorarse caso por caso.
El propio estudio plantea que el análisis genético podría considerarse especialmente en personas con trastornos mentales de inicio temprano, síntomas psiquiátricos asociados a epilepsia, discapacidad intelectual, trastornos del lenguaje, antecedentes familiares sugestivos o cuadros clínicos poco habituales.
Aun así, la genética psiquiátrica todavía no ofrece respuestas claras para la mayoría de pacientes. Una revisión sobre los avances recientes en este campo señala que las herramientas actuales, como las puntuaciones de riesgo poligénico, todavía no proporcionan información clínicamente accionable para el uso individual habitual.
Por eso, antes de realizar una prueba genética conviene contar con asesoramiento profesional. No basta con obtener un resultado: hay que interpretarlo correctamente, valorar su significado real y evitar conclusiones precipitadas.
Una prueba genética mal interpretada puede generar más angustia que ayuda. Por eso, el acompañamiento médico y psicológico es esencial.
¿Puede este hallazgo cambiar los tratamientos?
Una parte especialmente llamativa del estudio es que cuatro personas con variantes nulas de GRIN2A y trastornos mentales recibieron L-serina, un aminoácido que puede influir en la activación de los receptores NMDA. Según los informes retrospectivos de sus médicos, las cuatro mostraron mejoría en su perfil neuropsiquiátrico.
Este dato es prometedor, pero debe interpretarse con mucha cautela. Se trata de un número muy pequeño de casos, sin ensayo clínico aleatorizado, sin grupo placebo y con información retrospectiva. Los propios autores señalan que se necesitan estudios más amplios para comprobar si esta intervención es eficaz y segura en personas con este perfil genético.
La L-serina no debe tomarse como tratamiento para la esquizofrenia sin supervisión médica.
El valor del hallazgo no está en ofrecer una solución inmediata, sino en abrir una posible vía hacia tratamientos más personalizados. En el futuro, algunos pacientes podrían beneficiarse de estrategias dirigidas a mecanismos biológicos concretos, pero ese camino aún requiere investigación rigurosa.
Qué NO significa este estudio
Este tipo de noticias pueden malinterpretarse fácilmente. Por eso conviene aclarar lo que el estudio no demuestra.
No demuestra que todas las esquizofrenias estén causadas por GRIN2A.
No demuestra que una prueba genética pueda predecir con certeza quién desarrollará esquizofrenia.
No demuestra que la esquizofrenia sea inevitable si existe una variante genética.
No demuestra que la L-serina sea un tratamiento general para la psicosis.
No elimina la importancia de los factores ambientales, psicológicos y sociales.
La investigación genética no reduce a la persona a sus genes, al contrario, puede ayudar a comprender mejor la diversidad de caminos que llevan a un trastorno mental.
Una oportunidad para reducir el estigma
Uno de los aspectos más valiosos de la investigación biológica en salud mental es que puede ayudar a combatir explicaciones culpabilizadoras. Durante mucho tiempo, las familias de personas con esquizofrenia han cargado con interpretaciones injustas: falta de voluntad, mala crianza, debilidad personal o fracaso familiar.
La evidencia actual muestra que los trastornos mentales graves tienen una base compleja, donde la vulnerabilidad genética y los procesos cerebrales desempeñan un papel importante. Esto no significa negar la historia personal o el contexto social, sino integrar todas las dimensiones.
Comprender que algunos síntomas pueden estar relacionados con mecanismos cerebrales concretos ayuda a reducir culpa y estigma.
Para pacientes y familias, este enfoque puede favorecer una actitud más compasiva: no se trata de buscar culpables, sino de entender mejor qué ocurre y cómo apoyar de manera eficaz.
Qué pueden hacer las familias
Ante un diagnóstico de esquizofrenia o un trastorno psicótico, la familia puede desempeñar un papel fundamental, sin embargo no siempre puede evitar la aparición de síntomas, lo que sí puede es influir en la detección temprana, la adherencia al tratamiento, la reducción del estrés y la calidad de vida.
Algunas pautas útiles son:
- Buscar información fiable y evitar fuentes alarmistas.
- Favorecer la consulta temprana ante cambios importantes de conducta.
- Acompañar sin invadir.
- Mantener rutinas estables.
- Evitar culpabilizar o discutir frontalmente con ideas delirantes.
- Promover el seguimiento psiquiátrico y psicológico.
- Preguntar al equipo médico si tiene sentido una valoración genética en casos de inicio temprano, epilepsia, alteraciones del desarrollo o antecedentes familiares relevantes.
- Cuidar también la salud emocional de los cuidadores.
El apoyo familiar no sustituye el tratamiento, pero puede marcar una gran diferencia en la evolución.
Hacia una psiquiatría más personalizada
La psiquiatría avanza lentamente hacia modelos más personalizados. Durante mucho tiempo, los diagnósticos se han basado sobre todo en conjuntos de síntomas, algo que sigue siendo necesario, pero no siempre capta la diversidad biológica que puede existir detrás de una misma etiqueta diagnóstica.
Dos personas con esquizofrenia pueden compartir síntomas, pero tener trayectorias, factores de riesgo y mecanismos biológicos distintos. La genética puede ayudar a identificar subgrupos más precisos y, con el tiempo, orientar tratamientos más específicos.
La revisión de Owen y colaboradores señala que los avances genómicos han empezado a revelar mecanismos relacionados con la función neuronal y sináptica, pero también recuerda que la esquizofrenia es extremadamente compleja y que todavía queda mucho por entender.
El futuro no pasa por explicar la esquizofrenia con un único gen, sino por entender mejor qué mecanismos intervienen en cada persona.
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