La hipoplasia cerebelosa (HC) es una condición neurológica caracterizada por problemas en el desarrollo cerebelar, puede incluir el vermis y/o los hemisferios cerebrales. En éste padecimiento, la reducción del volumen cerebeloso es típica, ya que una parte importante del cerebro no se desarrolla completamente.

La hipoplasia cerebelar es un trastorno poco común entre la población, existen varios subtipos. Así mismo, pueden estar relacionados con otros síndromes neurológicos y trastornos subyacentes, por lo que las variantes en su manifestación clínica, pueden ser muy diversas, dificultando su diagnóstico y tratamiento.



“El cerebro es el objeto más fascinante del universo. Cada cerebro humano es diferente, hace a cada ser humano único y define quién es”. Stanley B. Prusiner (Premio Nobel de Medicina, 1997).

Histogénesis del cerebelo y su importancia

El encéfalo está conformado por: cerebro, cerebelo y bulbo raquídeo. El cerebelo es una estructura esencial de nuestro sistema nervioso, se encuentra dividido en dos hemisferios, entre ellos está el vermis, donde las terminaciones nerviosas conducen mensajes para que se lleve a cabo la propiocepción, la cual participa activamente en el desarrollo del esquema corporal y su relación espacial, algunas de las funciones de la propiocepción son: coordinar el rango de movimiento, la dirección y el equilibrio entre otras, permitiendo respuestas corporales automáticas.

La parte posterior del encéfalo, el cerebelo regula la coordinación muscular, el equilibrio, el mantenimiento del tono muscular, ciertos movimientos y el habla; a su vez, participa activamente en procesos cognitivos complejos como: memoria, lenguaje, funciones ejecutivas y percepción visoespacial.

El cerebelo del ser humano comienza su desarrollo durante el segundo mes de gestación, a partir de dos planos alares, ubicados en el área rostral del romboencéfalo. En la histogénesis del córtex cerebeloso, encontramos que en determinadas etapas del desarrollo se van formando tres capas, en ellas se puede apreciar la madurez cerebelar definitiva, de la superficie al interior son: capa molecular (CM), capa de células de Purkinje (CCP) y capa de granos internos o células granulares (CCG).

Manifestaciones clínicas comunes de la hipoplasia cerebelar

Por su naturaleza, la hipoplasia cerebelar puede ser progresiva o estática, la primera  no tiene un pronóstico tan alentador como la segunda. La supervivencia de las personas con este padecimiento es variable, ya que depende de diversos factores y la severidad de sus manifestaciones clínicas; en la Ontología del Fenotipo Humano (HPO), encontramos las siguientes:

Etiología de la hipoplasia cerebelosa

La hipoplasia cerebelar se vincula generalmente con anomalías cromosómicas del desarrollo, específicamente durante la embriogénesis, suscitando trastornos genéticos poco comunes con repercusiones neurológicas. Este trastorno del desarrollo se hereda con frecuencia de forma autosómica recesiva y menos comúnmente en  forma autosómica dominante o ligada al cromosoma X.

Las malformaciones del cerebelo, pueden ser muy variadas y por causas diversas. A menudo, la hipoplasia cerebelar (HC) puede tener su origen en una conjunción de factores genéticos; como la mutación patológica del gen Reelin, fabricante de una proteína llamada reelina, esencial para regular el posicionamiento del desarrollo del cerebro y los procesos de migración neuronal.

En algunos subtipos de hipoplasia cerebelosa (HC), las anomalías pueden asociarse a una atrofia en la corteza cerebral o a tumores de la fosa posterior, los cuales se presentan con regularidad en niños, de ellos: 60% son tumores cerebrales y 40% se desarrollan específicamente en el cerebelo. La hipoplasia cerebral puede tener su etiología en otras entidades clínicas como:

  • Ictus o accidentes vasculares.
  • Infecciones virales.
  • Tóxicos: exposición a toxinas in utero.
  • Enfermedades neurodegenerativas.
  • Disgenesia: malformación.
  • Agenesia de arterias cerebelosas: generalmente con un origen intrauterino temprano.

Tipos de hipoplasia cerebelar

La hipoplasia cerebelosa, como su nombre lo indica, está limitada al cerebelo, sin embargo podemos encontrar una tipología diversa, ¿de qué depende ésto? De su etiología, las áreas específicas involucradas y las afectadas, enfermedades subyacentes, manifestaciones clínicas y mutaciones en algunos genes. Algunos tipos de hipoplasia cerebelar (HC) son:

  1. Hemisférica o unilateral de hemisferio cerebeloso. Asociada con un marcado retraso del desarrollo motor, comúnmente tiene su etiología en anomalías vasculares, ya sea en las arterias cerebelosas o en las vertebrales. Así mismo,  pueden ser causadas por malformaciones en la fosa posterior, o por un quiste retrocerebeloso con estenosis del acueducto de Silvio.
  2. Generalizada 1. Con el cuarto ventrículo agrandado Dandy Walker continumm.
  3. Con el cuarto ventrículo normal:
    1. campos normales
    2. con pequeños
  4. Hipoplasia con células granulares de tipo Norman.
  5. Hipoplasia pontocerebelar (PCH).
  6. Síndromes con hipoplasia y lisencefalia cerebelar (LCH)
  7. Hipoplasia cerebelosa no identificada.
  8. Hipoplasia pontocerebelar (HPC). Se encuentra relacionada con cerebro, cerebelo, puente, tallo cerebral y áreas intermedias, se conocen más de diez subtipos, su correlación genotipo-fenotipo y otros aspectos aún son objeto de estudio. Su clasificación depende del gen, las zonas cerebrales involucradas y la intervención de diversos factores. Existen casos de HPC  asociados a la mutación de varios genes.
  9. Hipoplasias olivopontocerebelosas. Trastornos congénitos de la morfogénesis cerebral asociados con etiologías diversas, comprenden al síndrome de  glicoproteínas deficientes en carbohidratos tipo 1, a las distrofias cerebromusculares, como los síndromes de: Walter-Warburg, Fukuyama y la hipoplasia pontocerebelar de tipo 1 y 2,  que son enfermedades neurodegenerativas de carácter autosómico recesivo.

En las hipoplasias pontocerebelares, anomalías respiratorias y cerebelosas son signos de manifestación frecuente. Suponen degeneración neuronal del asta anterior de la médula espinal, ocasionando atrofia muscular espinal tipo I, con dificultades importantes para alimentarse e hipotonía severa.

La clasificación de las malformaciones cerebelosas, a menudo son relacionadas con agenesia parcial y displasia:

Agenesia predominante con o sin displasia asociada a

  1. Vermis:
    1. Con quiste: Síndrome de Dandy Walker (SDW).
    2. Sin quiste: Síndrome de Joubert (SJ).
  2. Hemisferios

Displasia predominante

  • Vermis: Romboencefalo-sinápsis (RES).
  • Vermis +/- hemisferios
  • Distrofias musculares congénitas
  • Síndrome de Walter Warburg (WWS)
  • Síndrome de Lhermitte-Duclos (LDD)
  • Aisladas.

Hipoplasia vermiana cerebelosa (cerebelo pequeño)

  1. Con quiste: Síndrome de Dandy Walker.
  2. Sin quiste:
    1. Con hipoplasia del puente de etiología diversa.
    2. Con hipoplasia del puente y de los hemisferios.
      1. Hipoplasia pontoneocerebelosa (Barth Tipo 1 y 2).

Atrofia:  vermis +/- hemisferios cerebrales

  • Evolutiva o progresiva: Enfermedad metabólica.
  • Estático: Retraso mental postraumático.

cerebelo

Fenotipos de hipoplasia pontocerebelar (HPC)

El retraso cognitivo y motor severos, son características presentes en los subtipos de hipoplasia pontocerebelar (HPC), dependiendo del gen afectado puede tener diversas manifestaciones clínicas:

Tipo de Hipoplasia Pontocerebelar Genes asociadosFenotipo

HPC 1 A

Atrofia muscular espinal

con hipoplasia

pontocerebelar

(SMA_PCH, por sus siglas en inglés).

VRK1

EXOSC3

TSEN54

RARS2

Afectación de la médula espinal. Provoca signos clínicos que incluyen: disfunciones motoras centrales y periféricas, contracturas congénitas, degeneración del cuerno anterior de la médula, atrofia muscular, problemas de succión e insuficiencia respiratoria. La prevalencia es <1 / 1 000 000, es un fenotipo considerado letal.

1 B

EXOSC-3

Relacionado con mutación tipo cambio de sentido (missense) en homocigosis en el exón 1 del gen EXOSC-3, este gen codifica un componente del exosoma, un complejo multiprotéico involucrado en el procesamiento del ARN.

Suele iniciar cuando nace el crío, se caracteriza por la degeneración de las neuronas motoras del cerebro y la columna vertebral, que producen disminución del tono corporal, insuficiencia respiratoria, atrofia muscular, microcefalia progresiva y retraso en el desarrollo global.

1 C

EXOSC8

Con trastorno neurodegenerativo grave, es autosómico recesivo. Se caracteriza por debilidad muscular severa y problemas de desarrollo evidentes en los primeros meses de vida. Los neonatos afectados muestran retraso en el desarrollo psicomotor, a menudo con discapacidad visual y auditiva, pueden morir a causa de insuficiencia respiratoria. Las imágenes cerebrales suelen mostrar hipoplasia cerebelosa, hipoplasia del cuerpo calloso y mielinización inmadura.
1 DEXOSC9Muestra semejanzas con HPC 1C.
HPC 2A

Enfermedad neurodegenerativa Volendam.

TSEN54

Con movimientos discinéticos y convulsiones.

HPC 2BTSEN2Microcefalia progresiva desde el nacimiento, con epilepsia, disquinesia extrapiramidal y corea, distonía, problemas visuales y dificultades para tragar.

HPC 2C

TSEN34

TSEN54

HPC 2D

Atrofia cerebral y cerebelosa progresiva

(PCCA, por sus siglas en inglés).

SEPSECS

Selenocisteína sintasa

Atrofia cerebral y cerebelosa, convulsiones, irritabilidad, ataxia y espasticidad extrema.
HPC 2EVPS53Retraso mental profundo, microcefalia progresiva, espasticidad y epilepsia de inicio temprano.

HPC 2F

TSEN15

Signos y síntomas neurológicos variables, retraso cognitivo y motor, dificultades o inacapacidad del habla, convulsiones y espasticidad.
HPC 3

Atrofia cerebelosa con microcefalia progresiva.

(CLAM-PCH, por sus siglas en inglés).

PCLO

Retraso grave del desarrollo acompañado de  microcefalia progresiva, convulsiones, estatura baja y atrofia óptica.

HPC 4

TSEN54

HPC2 severa de origen prenatal, presentan exceso de líquido en saco amniótico, contracturas musculares, contracciones musculares involuntarias, dificultades de respiración e hipoplasia cortical.

Se caracteriza por un curso severo y letalidad temprana (Budde y cols., 2008), suelen tener una muerte prematura posterior al nacimiento.

HPC 5

Hipoplasia olivopontocerebelar de iniciación fetal

(OPCH, por sus siglas en inglés)

TSEN54

HPC2 prenatal severa de inicio temprano con crisis intrauterinas, herencia autosómica recesiva.

HPC 6

RARS2

Encefalopatía grave en el recién nacido con hipotonía, convulsiones, edema, aumento de los niveles de lactato en sangre y defectos de la cadena respiratoria mitocondrial.

HPC 7

TOE1

Hipotonía, episodios apneicos y convulsiones.

Anomalías genitales, reversión de sexo, puede haber presencia de desarrollo testicular en ausencia de cromosoma Y, síndrome embrionario de regresión testicular (ETRS) o síndrome de testículos desvanecidos.

HPC 8

CHMP1A

HPC no progresiva con retraso psicomotor severo, movimientos anormales, hipotonía, espasticidad y problemas visuales.
HPC 9 AMPD2Retraso en desarrollo psicomotor severo con microcefalia progresiva, espasticidad, convulsiones y anomalías cerebrales, incluyendo atrofia cerebral, cuerpo calloso delgado y mielinización retardada.

HPC 10

CLP1

HPC 11

TBC1D23

Retraso en desarrollo psicomotor severo con discapacidad intelectual y dificultades para el habla, microcefalia, características dismórficas e hipoplasia pontocerebelosa en neuroimágenes.

HPC 12

COASY

Hipoplasia pontocerebelosa de inicio prenatal, microcefalia y artrogriposis. Neurodegeneración con acumulación de hierro en cerebro.

Eggens y colaboradores (2014), de acuerdo a distintos criterios, clasificaron las siguientes manifestaciones clínicas de la hipoplasia pontocerebelar tipo 1 B, asociada al gen EXOSC3:

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Hipoplasia cerebelosa y algunos síndromes asociados

Como se puede apreciar, cada subtipo de hipoplasia cerebelar puede tener distintas manifestaciones clínicas, por ser enfermedades poco frecuentes, siguen siendo un importante objeto de estudio para las neurociencias y la genética.

La hipoplasia cerebelar (HC), puede presentarse vinculada a otros padecimientos, los más frecuentes son hemiagenesia, agenesia total o del vermis, y a síndromes neurológicos como:

  1. Síndrome Dandy-Walker (SDW): la pérdida heterocigota de los genes ZIC1 y ZIC4 está implicada en la malformación del síndrome.
  2. Malformación de Arnold-Chiari tipo 2 y 4: en la última, falta de desarrollo en las estructuras cerebelosas, parte del cerebelo se ubica debajo del foramen, constituido por hipoplasia aislada del cerebelo, puede ser una variante de SDW.
  3. Síndrome de Werdinig-Hoffman: es una enfermedad autosómica, de carácter neuromuscular y degenerativa implica atrofia muscular espinal (AME), a pesar de que se presenta con poca frecuencia, en la mayoría de los casos resulta ser fatal.
  4. Síndrome de Walker-Warburg: distrofia muscular congénita que implica anomalías en ojos, cerebro y  cerebelo.
  5. Trastorno congénito de la glicosilación de proteínas tipo 1A.
  6. Síndrome de Norman: ataxia y retraso mental.
  7. Síndrome PEHO: ENCEFALOPATÍA PROGRESIVA CON EDEMA PERIFÉRICO, DISRITMIA Y ATROFIA ÓPTICA.
  8. Síndrome de COACH: hipoplasia cerebelar, oligofrenia, ataxia congénita, coloboma y hepatopatía.
  9. Anomalía cerebelosa-aniridia de Gillespie.
  10. Síndrome de Barth: hipoplasia pontocerebelosa.

El síndrome OPHN1, es otro subtipo de hipoplasia cerebral, también conocido como síndrome de oligofrenina 1, es una enfermedad muy rara entre la población, transmitida por herencia dominante vinculada al cromosoma X, es una forma sindrómica poco frecuente de disgenesia cerebelosa caracterizada por un déficit intelectual de grado moderado a grave, hipotonía, incapacidad para coordinar movimientos, retraso en el desarrollo, comportamiento anormal, genitales subdesarrollados, estrabismo y rasgos faciales característicos.

Hipoplasia cerebelar:  Diagnosis y tratamiento

El diagnóstico clínico se  valida mediante varias neuroimágenes de alta resolución del cerebro y de zonas cerebelares específicas, algunos de los estudios que se realizan a menudo son la tomografía computarizada o de resonancia magnética (RM), puede ser fetal incluso, ayudan a diferenciar la adquisición de información anatómica, en ellas, se puede apreciar sustancia gris y sustancia blanca la imagenología axial se usa para evaluar la integridad microestructural de la materia blanca. En algunos casos se solicitan estudios angiográficos, ventriculomegalia y/o estudios genéticos.

El tratamiento óptimo es multidisciplinar enfocado en reducir la sintomatología, depende por tanto de la gravedad de las manifestaciones clínicas y como de los trastornos subyacentes. En el caso de los pacientes que tienen problemas de equilibrio, pueden encontrar un gran apoyo  en las terapias de rehabilitación especializadas para equilibrio y coordinación.

Las ventajas del proceso terapéutico son valiosas, fungen como un importante soporte para la persona con hipoplasia cerebral y su familia, es necesario que exista comunicación asertiva para la adecuada gestión de conflictos, así como de asignaciones para las distintas responsabilidades como familiares de persona con hipoplasia cerebelar. Es recomendable que la familia tome al menos un proceso psicoterapeútico y se informe constantemente acerca de la HC a través de distintos medios y de diferentes profesionales de la salud.

Es preciso elaborar con conocimiento lo que representa tener un ser tan amado, tan diferente y tan único… El conocer más acerca de la condición, puede brindar las mejores pautas posibles a los familiares de pacientes con HC, haciendo factible una mejor adaptación a sus particulares circunstancias, finalmente el amor construye y fortalece, puede ayudar a trascender muchas barreras y obstáculos que se presentan en sus procesos y su camino.

Links

  1. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/1194/cerebellar-hypoplasia
  2. Human Phenotype Ontology (HPO)
  3. http://www.ujaen.es/investiga/cvi296/FisioNeuro/Seminario6.pdf
  4. http://omim.org/entry/602168
  5. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002-9297(09)00297-3
  6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK236968

Otras referencias

  1. Cruz-Hernández, Manuel y cols. (2007). Tratado de Pediatría. Nueva edición. Volumen 1 y 2. Océano: Barcelona, España.
  2. Barth, P. G. Pontocerebellar hypoplasias: an overview of a group of inherited neurodegenerative disorders with fetal onset. Brain Dev. 15: 411-422, 1993.
  3. Eggens VRC, Barth PG, Baas F. EXOSC3-Related Pontocerebellar Hypoplasia. 2014. En: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Armemiya A, Bean LJH, et al., editors. GeneReview. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016.
La Hipoplasia Cerebelosa, en qué consiste
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Miryam Gomez Obregon
Psicóloga NeuroEducativa/ Freelance. Diseño de programas y gestión del tiempo mediante el mejoramiento de habilidades y competencias. Técnicas de programación y sugestión en Nivel Alfa, de Respiración y Relajación Profunda. Promoción de estilos de Vida Saludables a través de las Tecnologías Educativas. Musicoterapia. Redacción de contenido especializado.

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